Lääkkeiden toimittamisessa on kyse terapeuttisten lääkkeiden tehokkuuden ja turvallisuuden parantamisesta saamalla oikea annos oikeaa lääkettä oikeaan paikkaan oikeaan tahtiin ja oikeaan aikaan. Lääkkeiden jakelua koskevat lähestymistavat ovat olleet olemassa useita satoja vuosia; Egyptiläiset lääkärit loivat oraalisia tabletteja ja voiteita, ja lääkärit alkoivat käyttää suonensisäistä annostelua sen jälkeen, kun verenkiertoelimistö kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1657. Hallitun vapautumisen teknologiat ovat peräisin luvun puolivälistä. [1]
Lääkkeiden jakelujärjestelmän käytön etuja ovat: [1, 2]
• toimitus pitkiä aikoja
• suurempi potilasmukavuus
• muutoin vaikeasti formuloitavien lääkkeiden, kuten suurten biomolekyylien, huonosti vesiliukoisten lääkkeiden tai lääkkeiden, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna, antaminen
• lääkkeiden kuljettaminen fysiologisten esteiden, esimerkiksi ihon, veri-aivoesteen ja veri-verkkokalvoesteen läpi
• Paikallinen annostelu vähentää systeemistä toksisuutta ja mahdollistaa pienemmät lääkeannokset.
Haasteita, joita lääketoimitusten kehittäminen kohtaa, ovat: [1-3]
• monimutkaisten annostusaikataulujen tai yksilöllisen annostelun sisällyttäminen ja hallinta jakelujärjestelmään
• Jaksottaisten biologisten vaihteluiden laukaisemien vaihtelevien lääkevasteiden käsittely
• usean lääkkeen annostelu
• lääkkeiden pitäminen vakaina, kun niitä pidetään annostelujärjestelmässä.
Lääkkeenantojärjestelmät vaihtelevat geeleistä ja laastareista mikropalloihin ja nanopartikkeleihin monimutkaisiin laitteisiin, kuten ulkoisiin tai istutettuihin pumppuihin ja mikroelektromekaanisiin järjestelmiin (MEMS).
Johdatus mikroelektromekaanisiin järjestelmiin
MEMS ovat pieniä, integroituja laitteita, joissa yhdistyvät sähköiset ja mekaaniset komponentit, ja ne ovat olleet mahdollisia mikrofluidiikan ja elektroniikan miniatyrisoinnin edistymisen ansiosta. Nämä vaihtelevat yksinkertaisista järjestelmistä, joissa ei ole liikkuvia osia, erittäin monimutkaisiin järjestelmiin. MEMS voidaan valmistaa aseptisesti bioyhteensopivista materiaaleista ja ne voidaan sulkea hermeettisesti. MEMS-lääketoimituslaitteet koostuvat yleensä kolmesta osasta: lääkekammiosta, lääkkeen vapautumismekanismista ja pakkauksesta, ja ne voivat sisältää antureita, kanavia, pumppuja, venttiilejä, neuloja, kalvoja ja yksittäisiä tai useita lääkesäiliöitä. [1-5]
MEMS-laitteet voivat olla implantoitavia tai puettavia, ja niitä voidaan käyttää kroonisissa ja pitkäaikaisissa sairauksissa. He voivat toimittaa lääkkeitä tiettyihin paikkoihin, ja jotkut voivat toimittaa useamman kuin yhden lääkkeen. Integroidut anturit voivat räätälöidä toimitusnopeudet potilaan tarpeiden mukaan elintoimintojen tai biomarkkerien havaitsemisen perusteella. [1, 5, 6]
MEMS ovat pieniä ja kevyitä, ja ne voidaan helposti integroida sähkö- ja elektroniikkapiireihin. MEMS-laitteet voivat olla virrallisia tai ilman virtaa. Virtalähteellä toimivilla MEMS-järjestelmillä on alhainen virrankulutus, ja ne voivat toimia itse. MEMS-laitteilla on kuitenkin useita haittoja. Ne voivat olla hauraita ja voivat epäonnistua saastumisen, väsymisen, kitkan tai kulumisen seurauksena. [5]
Sähkökäyttöinen MEMS-lääkkeiden toimitus
Virtalähtemättömät MEMS-laitteet voivat olla pienempiä kuin virtalähteet, koska ne eivät tarvitse virtalähdettä. Niiden kulkunopeutta voidaan muuttaa käyttämällä erilaisia materiaaleja tai lääkeformulaatioita ja ympäristöominaisuuksia toimituspaikalla. Niiden vapautumisnopeus voi kuitenkin olla alhainen, ja ne reagoivat vain hitaasti ulkoisiin ärsykkeisiin. Annostelunopeutta ei yleensä voida muuttaa tai pysäyttää annon jälkeen. Ei-sähkökäyttöisiä lähestymistapoja ovat passiiviset diffuusiolaitteet, osmoottinen paine, hydrogeelit ja mikroneulat. [1]
Powered MEMS-lääkkeiden toimitus
Virtalähteellä toimivat MEMS-laitteet ovat monimutkaisempia ja usein suurempia kuin virtalähteettömät laitteet, mutta niillä on korkeammat vapautumisnopeudet, nopeammat vasteet ja niitä voidaan ohjata ulkoisesti. Mikropumput voivat olla sähkömagneettisia, pietsosähköisiä, sähköstaattisia, termopneumaattisia, bimetallisia, sähkökemiallisia tai käyttää lämpö-/muotomuistiseosta muiden lähestymistapojen joukossa. [1]
Sähkökäyttöisten lääkkeiden annostelulaitteiden avulla lääkärit voivat räätälöidä lääkkeiden annostelun tarkasti reaaliaikaisen seurannan ja fyysisten antureiden avulla. Esimerkiksi ulkoinen haima, joka yhdistää insuliinipumpun jatkuvaan glukoosivalvontaan, voidaan ohjelmoida ja valvoa ulkoisesti älypuhelimen tai tabletin kautta. [1]
MEMS-sovellukset: Lääkkeiden toimitus aivoihin
Tehokkaiden hoitojen kehittäminen keskushermoston häiriöihin, mukaan lukien neurodegeneratiiviset sairaudet, aivohalvaus ja aivosyöpä, perustuu lääkkeiden toimittamiseen aivoihin. Aivoja kuitenkin suojaavat erittäin tehokkaasti veri-aivoeste, veri-selkäydinnesteeste ja araknoidieste, ja niiden ylittäminen on haaste. MEMS-järjestelmät, jotka ovat tarpeeksi pieniä istutettavaksi, voidaan ohjata ulkoisesti erittäin tarkasti ja jotka voivat toimittaa yhden tai useamman lääkkeen, tarjoavat potentiaalisen ratkaisun. [7, 8]
Mahdollisia lähestymistapoja MEMS-lääkkeiden toimittamiseen aivoihin ovat langattomasti ohjattu elektrolyyttinen anturi, joka voi kuljettaa lääkkeen syvälle aivoissa olevalle alueelle, kemoterapialääkkeen intratumoraalinen annostelu glioblastoomassa tai kallonsisäinen lääkkeen antaminen aivokasvaimiin käyttämällä pehmeää biohajoavaa elektronista laitetta. jossa lääkkeen annostelu käynnistetään langattomasti ja sitten MEMS biohajoaa tietyn ajan kuluttua. [9-11]
MEMS-sovellukset: Lääkkeen annostelu ihon läpi
Lääkkeiden antaminen ihon läpi on ei-invasiivinen reitti, ja se on kätevä potilaille ja hoitajille. Sarveiskerros on kehon ensimmäinen puolustuslinja, joka pidättää vettä ja suojaa kehoa taudinaiheuttajilta. Tämä tekee ihon läpitoimitushaastava. Depotlaastarit, jotka sisältävät kemiallisia tunkeutuvia materiaaleja, voivat liittyä ihoallergioihin, tulehdukseen ja ärsytykseen, ja nämä vaikuttavat lääkityksen sitoutumiseen. [12]
Sadoista mikroneuloista koostuvat ryhmät voivat tunkeutua marrasketeen ja kuljettaa kivuttomasti lääkkeitä transdermaalisesti ja intradermaalisesti, mukaan lukien pieniä molekyylejä, proteiineja, peptidejä, hormoneja, geneettistä materiaalia ja rokotteita. Lähestymistapoja ovat: [1, 3, 13]
• Piistä, metallista, lasista, keramiikasta tai polymeereistä valmistettuja kiinteitä mikroneuloja voidaan käyttää marraskeden lävistämiseen ihon läpi tapahtuvan imeytymisen parantamiseksi laastarin kautta.
Lääkepäällysteiset kiinteät mikroneulat antavat lääkkeen liueta ihoon.
• Hiilihydraatti- tai polymeeripohjaiset mikroneulat sisältävät lääkkeen ja hajoavat, kun ne on asetettu, jolloin lääkeaine läpäisee ihon.
• Piistä, metallista tai lasista valmistetut ontot mikroneulat toimivat kanavana, joka kuljettaa lääkkeen säiliöstä.
• Hydrogeelimikroneulat tunkeutuvat ihoon ja turpoavat vapauttaen lääkkeen.
MEMS-sovellukset: Lääkkeen annostelu silmään
Kuten aivot, silmät on suojattu biologisilla esteillä ja toimitus on haastavaa. Ex vivo -laite, jota käytetään ulkoisesti käytetyllä magneettikentällä, voisi mahdollisesti toimittaa lääkkeitä kovakalvoon, suonikalvoon ja verkkokalvoon. [14] Mikroneuloilla on myös potentiaalia antaa lääkkeitä silmään. Tutkittuja lähestymistapoja ovat piilolinssin muodossa oleva laastari, jossa on liukenevat neulat, jotka kantavat lääkettä, antibioottiset kryoneulat bakteeri-infektioon ja nanohiukkasilla täytetyt mikroneulat lääkkeiden annostelemiseksi silmän takaosaan iontoforeesin avulla. [13]
Viitteet
1. Cobo, A., R. Sheybani ja E. Meng, MEMS: Enabled Drug Delivery Systems. Adv Healthc Mater, 2015. 4(7): s. 969-82.
2. Mendoza, LAV, et ai., Recent Advances in Micro-Electro-Mechanical Devices for Controlled Drug Release Applications. Front Bioeng Biotechnol, 2020. 8: s. 827.
3. Lee, HJ, et ai., MEMS-laitteet lääkkeiden antamiseen. Adv Drug Deliv Rev, 2018. 128: s. 132-147.
4. Pandey, Y. ja SP Singh, Viimeaikaiset edistysaskeleet Bio-MEMS:ssä ja tulevaisuuden mahdollisuudet: Yleiskatsaus. Journal of The Institution of Engineers (Intia): B-sarja, 2023. 104: s. 1377-1388.
5. Chircov, C. ja AM Grumezescu, Microelectromechanical Systems (MEMS) for Biomedical Applications. Micromachines (Basel), 2022. 13(2).
6. Mishra, A., Emerging Market Trends For Drug Delivery Devices. Drug Delivery Leader, 5. lokakuuta 2023. Saatavilla osoitteesta: https://www.drugdeliveryleader.com/doc/emerging-market-trends-for-drug-delivery-devices-0001.
7. Tian, M., Z. Ma, ja GZ Yang, Micro/nanosystems for kontrollable huumeiden kuljettaminen aivoihin. Innovaatio (Camb), 2024. 5(1): s. 100548.
8. Villarruel Mendoza, LA, et ai., Recent Advances in Micro-Electro-Mechanical Devices for Controlled Drug Release Applications. Front Bioeng Biotechnol, 2020. 8: s. 827.
9. Yoon, Y. et ai., Neural probe system for behavioral neurofarmacology by-directional langaton lääkejakelu ja elektrofysiologia sosiaalisesti vuorovaikutuksessa olevissa hiirissä. Nat Commun, 2022. 13(1): s. 5521.
10. Saxena, V., DNAtrix allekirjoittaa sopimuksen Alcyonen MEMS-alustan käyttämisestä suoraan lääkkeiden toimittamiseen glioblastoomaan. Fierce Pharma, 26. toukokuuta 2015. Saatavilla osoitteesta: https://www.fiercepharma.com/drug-delivery/dnatrix-signs-agreement-to-utilize-alcyone-s-mems-platform-for-direct-drug-delivery.
11. Cicha, I., et ai., Biosensor-Integrated Drug Delivery Systems as New Materials for Biomedical Applications. Biomolecules, 2022. 12(9).
12. Murphrey, MB, JH Miao ja PM Zito, Histology, Stratum Corneum, StatPearls. 2024: Treasure Island (FL).
13. Umeyor, CE, et ai., Biomimetic microneedles: tutkitaan viimeaikaisia edistysaskeleita mikrovalmisteisessa järjestelmässä lääkkeiden, peptidien ja proteiinien täsmälliseen annosteluun. Future Journal of Pharmaceutical Sciences, 2023. 9: s. 103.
14. Pirmoradi, FN, et ai., Controlled Delivery of Antiangiogenic Drug to Human Eye Tissue using a Mems Device. 2013 IEEE 26th Int Conf Micro Electro Mech Syst MEMS 2013 (2013), 2013. 2013.