Lääkekehitys on riskialtista ja pitkäkestoista. Mahdollisten uusien hoitojen odottaminen on vaikeaa potilaille, erityisesti niille, joilla on harvinaisia tai vaikeasti hoidettavia sairauksia, ja jos markkinat ovat pienet, hyväksytyn lääkkeen hinta voi olla korkea. Olemassa olevien lääkkeiden uudelleenkäyttö ja uudelleensijoittaminen (tunnetaan myös nimellä uudelleenprofilointi) voi nopeuttaa prosessia ja vähentää tarvittavia taloudellisia investointeja uusiin lääkkeisiin verrattuna, mikä varmistaa, että potilaat pääsevät hoitoon nopeammin ja edullisemmin.[1, 2]
Uudelleenkäyttöisiä lääkkeitä on neljä keskeistä ryhmää – markkinoitavat lääkkeet, joilla on olemassa tai vanhentuneet patentit, lääkkeet, jotka on lopetettu kliinisissä tai sääntelyvaiheissa, olemassa olevien lääkkeiden stereoisomeerit tai metaboliitit tai ehdokkaat, joissa olemassa oleviin lääkkeisiin on tehty pieniä muutoksia. On tärkeää muistaa, että lääkkeiden epäonnistuminen kliinisissä kokeissa ei johdu pelkästään tehoon tai turvallisuuteen liittyvistä ongelmista – se voi johtua yrityksen suunnanvaihdoksesta, formulaatioongelmista tai kaupallisen edun tai huonon strategisen suunnittelun aiheuttamista ongelmista.[3]
Lääkkeiden uudelleenkäytön ja sijoittamisen edut
Vaikka näitä kahta termiä käytetään usein vaihtokelpoisesti, lääkkeiden uudelleenkäyttö voi tarkoittaa hyväksytyn lääkkeen ottamista ja sen käyttöä toiseen käyttöaiheeseen. Lääkkeen uudelleenasemointi voi tarkoittaa pysähtyneen lääkkeen kehittämisen uudelleen aloittamista hyväksynnän saamiseksi uudelle käyttöaiheelle.[1]
Ensisijaiset hyödyt lääkkeiden uudelleenkäytöstä tai sijoittamisesta uudelleen ovat kustannukset ja aika. Uudelleen käytettävän lääkkeen kehittämisen aika on tyypillisesti yhdestä kolmeen vuotta, kun taas uuden lääkkeen keskimääräinen 12 vuotta.[4]
Yritykselle, joka kehittää lääkettä, jonka kehitys on pysähtynyt tai joka on päässyt markkinoille toisessa käyttöaiheessa, kyky "kierrättää" olemassa olevat prekliiniset ja/tai kliiniset turvallisuus-, toksisuus- ja farmakokinetiikka/farmakodynamiikkatiedot säästää sekä rahaa että aikaa. . Sen avulla he voivat myös saada takaisin rahat, jotka on sijoitettu lääkkeeseen, joka muuten voisi olla epäonnistunut. Myös olemassa oleva tieto vähentää epäonnistumisen riskiä.
Alkuperäisvalmistaja tai lisenssinhaltija voi siirtää lääkkeet, jotka ovat epäonnistuneet tai epäonnistuvat kehitystyössä, mutta joilla on vielä jonkin verran patenttisuojaa. Uudelleenkäyttö voi myös antaa yrityksille mahdollisuuden pidentää omien markkinoimiensa lääkkeiden, joiden patentti on päättymässä, elinkaarta, koska ne voivat saada suojan uudelle käyttöaiheelle. Lääkkeiden uudelleenkäyttö ja asemointi voi olla arvokasta myös harvinaisiin sairauksiin lääkkeitä kehittäville yrityksille, koska se kannustaa yhteistyöhön sekä tiedon ja resurssien jakamiseen.[3, 5]
Uudelleen käytettävän lääkkeen kehittämisen ja hyväksynnän saamisen vaiheet voivat sisältää:
Tunnista markkinoiden tarpeet ja luo kohdetuoteprofiili
Yritykselle, joka haluaa käyttää lääkettä uudelleen, mutta jolla ei ole olemassa olevaa ehdokasta mielessä, ensimmäinen askel on arvioida markkinatilanne nähdäkseen, onko potilaalla tarvetta uudelle lääkkeelle ja pystyykö yritys saamaan takaisin investoinnit lääkekehitykseen. Tätä tuetaan kehittämällä kohdetuoteprofiilia (TPP). TPP kuvaa tiettyä häiriötä varten kehitettävän lääkkeen toivotut ominaisuudet. Se tarjoaa yritykselle oppaan koko lääkekehityksen aikana kaikille mukana oleville tiimeille. [2, 6, 7]
TPP:n kattamia alueita, joita on myös hyödyllistä tarkastella, kun yrityksellä on mielessään tietty ehdokas, ovat:[2, 7, 8]
●Osoitus
○ Alkuperäinen kohteen ilmaisu
○ Mahdolliset tulevaisuuden merkit
● Väestö
○Alkuperäiset kohdemarkkinat – taloudelliset prioriteetit tai alueet, joilla on suurin tyydyttämätön tarve
○ Tutkimuksen toteutettavuus
○ Vaatimus paridiagnostista alapopulaatioiden tunnistamiseksi
●Kohdistus/farmakokinetiikka
●Turvallisuus, siedettävyys ja tehokkuus
○ Tutki päätepisteitä
○Edot verrattuna nykyisiin/tuleviin kilpailijoihin tai hoitotasoon
●Lääkeaineiden yhteisvaikutukset
●Vakaus
○Säilytyksen vaatimukset
○ Saattaa riippua kohdemarkkinoista
●Antoreitti/formulaatio
○ Nykyinen formulaatio/reformulointimahdollisuus
○Mitä antotapaa potilaat suosivat?
○Tarvitaanko toimituslaite ja onko se jo saatavilla
●Annostelutaajuus
○ Harkitse hoitotasoon verrattuna
● Kustannukset
○Tavoitehinta annosta kohden kilpailullisen maisema-analyysin perusteella
●Saatavuuden aika
○ Kliinisiin tutkimuksiin ja sääntelyprosesseihin tarvittava aika
○ Terveysteknologian arviointien (HTA) vaatima aika
Tunnista ehdokas
Yritys voi harkita lääkettä uudelleenkäyttöehdokkaana, esimerkiksi perustamalla uuden käyttöaiheen aikaisemman kehitysprosessin sivuvaikutuksena havaittuun löydökseen.
Yritykselle, joka etsii lääkettä tiettyyn kohteeseen tai käyttöaiheeseen, lähestymistavat voivat olla kohde-, rakenne-, allekirjoitus-, reitti-, verkosto-, tieto- tai kliinisiin tietoihin perustuvia, ja niissä on erityisiä lähestymistapoja, kuten:[13-17]
● Mendelin satunnaistaminen fenotyyppien ja geneettisesti ennustettujen lääkevaikutusten välisten suhteiden määrittämiseksi
● Laajamittainen multi-omiikkadata, jotta voidaan ymmärtää paremmin sairauksien etiologiaa ja tunnistaa uusia lääkekohteita
● Koneoppiminen tunnistaa sairauden alatyypit ja lääkekohteet tai yhdistää patologiaa ja molekyylimekanismeja
●Generatiivinen tekoäly tai integroiva ihmisen geenin ilmentyminen, lääkeainehäiriöt ja kliiniset tiedot ehdokkaiden tunnistamiseksi
Tarkista patentin kanta
Yrityksen, joka haluaa käyttää lääkettä uudelleen tai sijoittaa sen uudelleen, on oltava tietoinen olemassa olevasta patenttiasemasta, mukaan lukien alkuperäisen yhdisteen patentit ja formulaatiot, annostusohjelmat tai erityiset käyttötarkoitukset. Jos lääkkeellä on edelleen patentti, heidän on otettava yhteyttä patentinhaltijaan ja katsottava, ovatko he kiinnostuneita yhteistyöstä tai lääkkeen lisensoimisesta. Jos lääke on patentoimaton, toimintavapaus on suurempi.[4]
Kaikki lääkkeet, mukaan lukien uudelleen käytettävät ja uudelleen sijoitetut lääkkeet, tarvitsevat tietyn tason patenttisuojan, jotta uudelleenkäyttöön hakeva yritys voi saada takaisin kustannukset ennen kuin kohtaa kilpailun. Uusia patenttityyppejä voivat olla: [4, 18]
●Terapeuttinen käyttöaihe
●Formulaatio
● Annostusohjelma
● Toimitusjärjestelmä
● Lääkkeiden yhdistelmä
●Lääke/laiteyhdistelmä
Laadi T&K-suunnitelma ja suorita kokeita
Uudelleen käytettävän lääkkeen menestyksekkääksi kehittämiseksi yritysten on työskenneltävä kliinikoiden ja monitieteisen sisäisten ja ulkoisten asiantuntijoiden kanssa kehitysprosessin tukemiseksi. Uudelleen käytettävillä lääkkeillä on edelleen oltava riittävät prekliiniset tiedot, niiden on läpäistävä kliiniset kokeet ja täytettävä tiukat sääntelystandardit uudessa käyttöaiheessaan. Vaikka olemassa olevat ihmisistä ja muista ihmisistä saadut tiedot tukevat turvallisuutta ja toksisuutta, tarvitaan lisää kliinisiä tutkimuksia tehon vahvistamiseksi kohdepotilasryhmässä ennen hyväksymistä.[8]Potilaiden ja potilaiden edunvalvontaryhmien kanssa työskentely on myös tärkeää, jotta voidaan ymmärtää, mitä he tarvitsevat hoidosta, ja saada osallistujia kliinisiin tutkimuksiin.[4]
Hyväksyntä ja markkinoille pääsy
Tiivis yhteistyö sääntelyviranomaisten ja terveysteknologian arviointielinten (HTA) kanssa tukee tehokasta hyväksymis-, markkinointi- ja korvausprosessia. Sääntelyviranomaiset voivat neuvoa, mitä kliinisiä tutkimuksia tarvitaan, ja ehdottaa, mikä reitti hyväksymiseen, mukaan lukien nopeutetut reitit, on sopivin tietylle lääkkeelle ja käyttöaiheelle.[4]
Yhteenvetona
Lääkkeiden uudelleenkäyttö ja uudelleenasemointi tarjoaa kustannustehokkaan ja tehokkaan reitin markkinoille, jonka avulla potilaat pääsevät lääkkeisiin nopeammin. Yritysten tulee olla varmoja siitä, että he keräävät oikeaa dataa sujuvaa prosessia varten, ja tätä voidaan auttaa tekemällä yhteistyötä potilaiden, muiden yritysten, valvontaviranomaisten ja terveysteknologian arviointielinten kanssa.
Viitteet
1. Bakker, A., Näennäisesti pieni semanttinen ongelma on merkittävä este harvinaisten sairauksien hoitojen kehittämiselle. STAT, 2023. Saatavilla osoitteesta: https://www.statnews.com/2023/06/27/drug-repurposing-repositioning-rare-diseases/.
2. Griffiths, A., et ai., Target Product Profiles in Pharmaceutical Development KPMG. 2023. Saatavilla osoitteesta: https://assets.kpmg.com/content/dam/kpmg/uk/pdf/2023/01/target-product-profiles-in-pharmaceutical-development.pdf.
3. Elvidge, S., Getting The Drug Repositioning Genie Out Of The Bottle. Life Science Leader, 2010. Saatavilla: https://www.lifescienceleader.com/doc/getting-the-drug-repositioning-genie-out-of-the-bottle-0001.
4. Pisani, J. et al., Lääkkeiden uudelleenkäyttö: mahdollisuus ja haaste. 2021. Saatavilla osoitteesta: https://www.lifearc.org/wp-content/uploads/2024/03/RD-Drug-repurposing-report.pdf.
5. Taylor, M., M. Salova ja A. Schroeder, Drug Repurposing: Potential to Expand Rare Disease Treatment. Avalere: Insights & Analysis, 19. helmikuuta 2024. Saatavilla osoitteesta: https://avalere.com/insights/drug-repurposing-potential-to-expand-rare-disease-treatment.
6. Henkilökunnan kirjoittaja. Kohdista tuoteprofiilit. Maailman terveysjärjestö. 9. heinäkuuta 2024. Saatavilla osoitteessa: https://www.who.int/observatories/global-observatory-on-health-research-and-development/analyses-and-syntheses/target-product-profile/who-target-product -profiilit.
7. Henkilökunnan kirjoittaja. Lääkkeen uudelleenkäyttö: keskeiset näkökohdat. UCL Therapeutic Innovation Networks - UCL – University College London. 9. heinäkuuta 2024. Saatavilla osoitteesta: https://www.ucl.ac.uk/ion/translation-enterprise/tailored-support-translational-researchers/re-purposing-drug/repurposing-drug.
8. Henkilökunnan kirjoittaja. Repurposing Medicines Toolkit - Ohjeet prosessin navigointiin. LifeArc/Medical Research Council. 11. heinäkuuta 2024. Saatavilla osoitteesta: https://www.repurposingmedicines.org.uk.
9. Pyöreän pöydän genomipohjaisen tutkimuksen kääntäminen terveydelle, terveystieteiden politiikan lautakunta ja lääketieteellinen instituutti, huumeiden uudelleenkäyttö ja uudelleensijoittaminen: Workshopin yhteenveto. 2014: Washington (DC).
10. Ghofrani, HA, IH Osterloh ja F. Grimminger, Sildenafiili: angina pectorista erektiohäiriöön keuhkoverenpaineeseen ja sen jälkeen. Nat Rev Drug Discov, 2006. 5(8): s. 689-702.
11. Gohel, D., et ai., Sildenafil as a Kandidate Drug for Alzheimer's Disease: Real-World Patient Observation and Mechanistic Observations from Patient-Induced Pluripotent Stem Cell Derived Neurons. J Alzheimers Dis, 2024. 98(2): s. 643-657.
12. Dorset Medicines Advisory Group, SILDENAFIILIN JAETTU HOITO-OHJE SYSTEEMISEN SKLEROOOSIIN LIITTYVÄN TOISIJAISEN RAYNAUDS-ILMIÖN HALLINTAAN NHA. 2017. Saatavilla osoitteesta: https://nhsdorset.nhs.uk/Downloads/aboutus/medicines-management/Shared%20Care%20Guidelines/Sildenafil%20Shared%20Care%20Documented%20July%2017.pdf.
13. Wang, L., et ai., The landscape of the methodology in drug repurposing using human genomic data: a systemaattinen katsaus. Lyhyt Bioinform, 2024. 25(2).
14. Sperry, M. ja DE Ingber, Drug Repurposing Strategies, Challenges and Success. 4. maaliskuuta 2024. Saatavilla osoitteesta: https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/articles/drug-repurposing-strategies-challenges-and-successes-384263#D3.
15. Rodriguez, S. et ai., Koneoppiminen tunnistaa ehdokkaita lääkkeiden uudelleenkäyttöön Alzheimerin taudissa. Nat Commun, 2021. 12(1): s. 1033.
16. Yan, C., et ai., Leveraging generative AI priorisoimaan Alzheimerin taudin lääkkeiden uudelleenkäyttöehdokkaita todellisen kliinisen validoinnin avulla. NPJ Digit Med, 2024. 7(1): s. 46.
17. Wu, P., et ai., Integrating geeniekspressio ja kliiniset tiedot identifioimaan lääkkeitä uudelleenkäyttöön tarkoitettuja ehdokkaita hyperlipidemiaan ja verenpaineeseen. Nat Commun, 2022. 13(1): s. 46.
18. Conour, J., Why Method of Treatment Patent for Purposed Drugs Are Worth the Investment. JD Supra: News & Insights, 5. lokakuuta 2020. Saatavilla osoitteesta: https://www.jdsupra.com/legalnews/why-method-of-treatment-patents-for-92813/.